美国在其他致癌因素研究方面的新成果
1．致癌蛋白质研究的新发现
⑴发现一种刺激肿瘤细胞繁殖的蛋白质。
2005年2月18日，美国白头研究所大卫•萨巴蒂尼主持，麻省理工学院研究人员参加的一个研究小组，在《科学》杂志上发表研究报告称，他们发现了癌细胞分裂过程中的一个重要环节，为研制抗癌新药找到了一条新路。
研究人员说，他们研究的核心是名为Akt的蛋白质，它对决定细胞是否分裂起到了重要作用。研究人员过去发现，在各种癌组织中Akt蛋白都表现出了非常高的活性，如果Akt蛋白移动到细胞膜，就会刺激细胞开始分裂，这常常导致了肿瘤细胞的繁殖。如果Akt蛋白仍然停留在细胞质中，它就不会表现出活性。这是因为人体中作为肿瘤抑制剂的PTEN蛋白破坏了细胞膜中能够将Akt蛋白吸引到细胞膜上的脂类，从而阻止了Akt发挥作用。
从某种意义上来说，PTEN蛋白束缚了Akt蛋白，从而抑制了细胞的分裂。但是，如果PETN蛋白发生了变异，不再发挥作用，Akt就可以自由到达细胞膜，并刺激肿瘤细胞繁殖。由于研究人员对Akt蛋白，在到达细胞膜后刺激细胞分裂过程的了解并不充分，因而研究人员也就对如何阻止这一过程并没有一个明确的观点。
针对这种情况，萨巴蒂尼研究小组报告说，这一活化过程中的关键环节就是mTOR分子，它是一种能够影响细胞体积扩张能力的蛋白质，曾被作为免疫抑制药而广为研究。2004年7月，该研究小组发现了一种与mTOR蛋白质相互作用的新蛋白rictor，最近，他们发现这两种蛋白质结合形成的一种复合物，能够使Akt蛋白质的氨基酸磷酸化，从而激活Akt蛋白的活性。研究人员说，如果我们找到一种能够阻止mTOR/rictor结合的分子，就能够阻止Akt蛋白活化从而避免肿瘤形成。
长期以来，研究人员一直试图弄清楚癌细胞中的信息传导途径。虽然过去的研究已经确定了其中的一些步骤，但某些关键环节依然还是一个谜。萨巴蒂尼说，我们相信我们已经找到了科学家自1996年以来一直在寻找的东西。
⑵发现皮肤癌扩散中的关键蛋白质。
2005年3月18日，斯坦福大学医学院教授卡哈瓦里等人组成的研究小组，在《科学》杂志上发表论文称，他们发现，一种蛋白质对恶性皮肤癌的扩散有重要影响。这一研究成果，将为治疗皮肤癌提供重要线索。
研究人员说，这种蛋白质被称为胶原质7，是表皮细胞的细胞外基质的重要成分，通常的功能是保护表皮细胞不受外界损害。但是它的一种变异形态，却可能成为致命的表皮鳞状细胞癌的扩散媒介。
研究小组，在研究一种罕见的遗传性皮肤病“隐性萎缩型水泡上皮解离症”的时候，发现了这一蛋白质的作用。此前的研究已经证实，胶原质７的变异或缺失，会引发隐性萎缩型水泡上皮解离症。研究人员在研究中发现，大约有2/3的隐性萎缩型水泡上皮解离症患者特别容易患上表皮鳞状细胞癌，另外1/3患者则不会患皮肤癌。
研究人员用12名患有隐性萎缩型水泡上皮解离症儿童的表皮细胞样本，进行实验，他们激活了表皮细胞发生癌变的细胞开关。结果发现，有4名患儿的表皮细胞，无论怎样激活其细胞开关都不会发生癌变，而另外8名患儿的表皮细胞很容易变成癌细胞。
研究人员进一步分析发现，那些不会得皮肤癌的隐性萎缩型水泡上皮解离症患者，是胶原质7缺失的类型；而容易得皮肤癌的患者，是胶原质7变异的类型。胶原质7蛋白的一个片断，是癌细胞向正常组织扩散时的关键媒介。
研究人员还用正常人的皮肤细胞验证了这一发现，他们用一种抗体阻断了胶原质7蛋白，然后激活皮肤细胞的癌变细胞开关，结果发现，无论如何也不能使其变成癌细胞。
研究人员指出，表皮鳞状细胞癌只有在扩散的情况下，才会对人致命，否则就是一种良性的肿瘤。他们的研究证明，胶原质7蛋白在癌细胞扩散中的关键作用，将来可以通过阻断这种蛋白质来治疗这种癌症。
不过，这一疗法也可能带来副作用。在同期《科学》杂志上，美国国立癌症研究所的尤斯帕博士发表评论说，医学界将面临两难选择，如果要阻断胶原质7蛋白治疗皮肤癌，患者就会因缺失这种蛋白罹患隐性萎缩型水泡上皮解离症。
⑶发现乳腺癌的守护蛋白。
2006年7月1日，南加州大学凯克医学院的一个研究小组，在《美国病理学杂志》上发表研究成果称，他们发现了一种使乳腺癌细胞避过身体先天免疫反应的蛋白质，同时发现它有可能成为将来癌症药物的一个靶标。
研究小组首次揭示细胞表面上的EphB4蛋白，是如何发挥作用的。这项研究表示，如果我们能将蛋白质EphB4关闭，那么肿瘤细胞就会死亡，即这种蛋白质的功能，是帮助癌细胞存活。
研究人员把一种荧光染料，附着在这种蛋白质的抗体上，以确定它在肿瘤细胞上的定位。研究人员的第一步，是要找到这种蛋白质在癌细胞上的位置，并确定它出现的频率。结果，他们发现，这种蛋白质出现在60％的肿瘤上，并且它在癌症发生的最初阶段就得以表达。
接着，研究人员着手确定EphB4的功能。他们发现EphB4蛋白质能够充当一个岗哨，保护肿瘤细胞不受来自身体的任何防御攻击。携带这种蛋白质的肿瘤细胞，能与附近的血管进行交流。它给血管发信号，促其生长。
研究人员认为，将来的抗癌药物或许能通过抑制这种蛋白质，来干掉肿瘤细胞的一个卫兵。利用相似的思路，人们已经开发出了第一个乳腺癌生物治疗药物——赫赛汀。赫赛汀能以her2蛋白质为靶标。研究表明，20%的肿瘤细胞表面存在着her2蛋白质。
Her2蛋白质也在这项研究中起到一定的作用。这种蛋白质和它的几个兄弟蛋白质能够活化EphB4。目前，研究人员正在深入研究这种蛋白质在癌细胞中如何被开启和关闭。
⑷发现保护乳腺癌免于化疗影响的蛋白质。
2006年8月15日，南加利福尼亚大学，罗瑞斯全身肿瘤中心的生物学教授艾米·莉领导的一个研究小组，在《肿瘤研究》杂志上发表研究报告称，他们在肿瘤内发现了一种新的生物标志物，它能预测常规化疗药物是否可以对患者发挥作用。
大约一半接受标准化疗的乳腺癌患者，在五年内还会复发。多数化疗药物，都有一些人们意想不到的副作用。但是，至今还没有办法确定哪些患者会受益于化疗，哪些患者对化疗不敏感。该研究小组就是针对这些问题展开研究的。
艾米·莉在1980年分离得到了GRP78蛋白（葡萄糖调节蛋白78）的基因，通常情况下这种基因能够保护细胞免予死亡，特别是在缺乏葡萄糖的应急状态时。现在，她发现具有高水平GRP78的乳腺癌患者，对阿霉素的化疗效果不好，阿霉素是一种拓扑异构酶抑制剂，常用于化疗。艾米·莉说，这项研究的重要性在于，它可能有助于临床医生决定哪些患者适合进行化疗，有助于医生将对某些化疗不起作用的患者鉴别出来，而这些患者往往有较高的复发率。
研究小组对罗瑞斯全身肿瘤中心的432名，处于II期或III期的女性乳腺癌患者，进行研究。这些患者中有209名患者，接受了阿霉素化疗。在进行化疗前采集了127名患者的肿瘤标本，这些标本通过抗体方法检测GRP78蛋白，从而对其进行分析。分析结果表明，67％的肿瘤组织中GRP78水平较高。接下来，研究人员对这些患者的医疗记录进行研究。结果表明，那些肿瘤组织中GRP78水平较高的患者，更容易发生癌症复发。并且在经过阿霉素化疗后，进行乳房切除术的女性，如果她们的肿瘤组织GRP78水平较高，那么这些患者与低GRP78的患者相比，她们癌症复发的概率还是比较高。
研究结果显示，患者在接受阿霉素化疗后，应该再接受紫杉醇治疗。这样，即使患者肿瘤组织中GRP78的水平较高，其癌症复发的风险也比较小。艾米·莉希望，其他研究人员在研究中能够对她的研究结果加以确证。这样，就可能使GRP78筛查，成为确诊的乳腺癌患者的一种标准实验室检测。GRP78检测，将会有助于制定针对不同患者采取不同的个性化治疗方式，从而避免用一种治疗方案对所用患者进行治疗。该研究有望有更加广泛的应用，因为在其他癌症中也发现有GRP78增高的现象。并且，艾米·莉正在与南加利福尼亚大学病理学家理查德·科特合作，对GRP78在前列腺癌中的作用进行研究。
⑸发现可影响肿瘤细胞代谢的三种阻抑蛋白。
2010年1月，美国纽约冷泉港实验室阿德里安·克莱内尔教授领导的研究小组，在美国《国家科学院学报》网络版上发表论文称，他们在肿瘤细胞中发现3种阻抑蛋白，可影响丙酮酸激酶的两个亚型的剪接，从而改变细胞代谢机制。该发现，有助于研究人员理解并克服困扰医学界长达80年的难题——“瓦伯格效应”，并将有助于找到一种抑制肿瘤细胞代谢和肿瘤生长的新方法。
20世纪30年代，德国生物化学家奥托·瓦伯格发现，肿瘤和正常成体组织存在着代谢差异，它们通过糖酵解产能，并产生大量的副产品——乳酸。如此代谢性质，使得肿瘤细胞的耗糖速度，远大于正常细胞。这种肿瘤细胞对糖酵解通路产能依赖增强的现象，称为“瓦伯格效应”，它会极快地促进细胞增生和肿瘤生长。而最近有研究表明，是一种叫做PK-M2（丙酮酸激酶M2）的蛋白，促进肿瘤细胞的这种代谢。它对肿瘤的形成和生长，起着至关重要的作用。
PK-M2是丙酮酸激酶的一个亚型。而丙酮酸激酶的另一个亚型PK-M1，则与M2不同，是无害的。这两种亚型都源于同一基因——PK-M基因。该基因以一种独一无二的方式，进行可变剪接（即基因的mRNA前体按不同的方式剪接，产生出两种或更多种mRNA），生成M1和M2两种亚型。在肿瘤细胞中，PK-M基因的可变剪接为何会只产生有害的M2，而不产生无害的M1，则一直是个谜团。
克莱内尔研究小组，对多种类型癌症细胞中的众多剪接因子，进行筛查。最终，发现决定着M1和M2开关的3种剪接阻抑蛋白。研究人员发现，这3种蛋白在肿瘤细胞中的含量很高，是它们抑制M1亚型的剪接，使肿瘤细胞只产出M2。通过降低细胞中这3种蛋白的水平，可降低M2水平和乳酸生成量，恢复M1的生成，从而在很大程度上逆转“瓦伯格效应”。
克莱内尔指出，这3种阻抑蛋白被阻断后，细胞并不会完全停止M2的生产。它表明，可能还有其他的剪接因子，影响着M1和M2的开关。
目前，该研究小组，正在寻找其他可能的剪接因子。而这种恢复正常的代谢状态，是否会阻碍肿瘤细胞的快速生长，则有待进一步研究。
克莱内尔表示，虽然对于“瓦伯格效应”还有几个基本问题尚未解决，目前也还不十分清楚该效应的作用机制，但关于细胞代谢机制的研究，或许有助于揭开这一谜底，从而发现新的分子药物标靶，开发出剪接因子抑制药物和逆转“瓦伯格效应”的药物，从而通过改变肿瘤细胞的代谢机制来治疗癌症。
2．致癌细胞研究的新发现
⑴临床数据首次证实“癌症干细胞”概念。
2010年12月22日，斯坦福大学癌症中心医务部艾什·埃里沙德与拉文达·马杰提，在《美国医学会》杂志上发表论文称，他们通过对白血病干细胞的基因表达方式研究发现，“癌症干细胞”基因表达水平更高的病人，比表达水平低的病人预后效果要差很多。该发现，首次通过临床数据证明了“癌症干细胞”概念。医疗人员可据此预测群体病人的治疗结果，并帮助开发新的临床疗法。
“癌症干细胞”概念认为，某些癌症起源于一小撮自我更新能力很强的细胞，这一小撮细胞即是“癌症干细胞”。这些“癌症干细胞”能不断补充生成新的癌症细胞，癌症要彻底治疗，必须清除这些干细胞。
研究人员在实验室小鼠中，发现蛋白质 CD47是“癌症干细胞”的“保护伞”，有了它，很多药物对这些细胞无效。CD47在其他几种“癌症干细胞”中也存在。马杰提认为这些动物实验中发现的证据，在人体中也应该存在。
他们用两种能识别白血病干细胞的表面标记，从7个白血病患者的肿瘤样本中，分离出这些白血病干细胞，将肿瘤干细胞和其他肿瘤细胞的基因表达方式进行对比，结果有52%的基因表达不同。
“癌症干细胞”基因表达方式和正常的血液干细胞很相似，不仅能自我更新，还能像正常干细胞在需要时候才分裂。为了逃避那些针对迅速分裂细胞的传统治疗方法，它会选择少量分裂，潜伏着，等待机会“东山再起”。
研究人员还对1000多位，急性骨髓白血病病人的4组肿瘤样本，进行对比研究，发现在“癌症干细胞”基因高表达和“治疗结果差”之间，存在很强的相关性。
⑵发现循环肿瘤细胞具有“自激注入”能力。
2009年12月25日，美国纽约斯隆·凯特琳癌症中心癌症生物学和遗传学部的研究员金米勇与同事，在《细胞》杂志上发表论文，对癌症进展是一个原发肿瘤不断转移的观点提出不同看法。
他们发现，循环肿瘤细胞，即脱离了原发肿瘤而传播到身体其他部位的癌细胞，能够返回其原发肿瘤并继续发展，从而增强肿瘤生长。这一过程称为“自激注入”（self-seeding）。研究人员认为，这一发现有助于新的靶向性癌症治疗方法的开发。
3．致癌微生物研究的新发现
发现口腔癌与三种细菌有关。2005年7月，美国波士顿福赛斯研究所的研究人员，在《转译医学杂志》上报告说，他们发现，口腔内牙龈二氧化碳嗜纤维菌、产黑色普雷沃菌和轻型链球菌三种细菌的含量水平高，与口腔最常见的鳞状细胞癌有关。研究人员说，如果进一步研究能予以肯定，有可能因此找到利用唾液检查口腔癌的新办法。
研究人员介绍道，他们把229名健康人的口腔唾液标本，与45名口腔癌患者的唾液标本，进行比较分析。结果发现，口腔癌患者口腔中，上述三种细菌的浓度非常高。研究人员指出，也许癌症导致患者口腔内的化学环境发生变化，使上述三种细菌非常活跃，但也不能排除上述三种细菌引发口腔癌的可能性。
研究表明，人类某些癌症是由细菌或病毒引发的。如胃癌主要是由幽门螺旋杆菌引起的，而疣病毒是宫颈癌的已知唯一病因。
4．情绪方面致癌因素研究的新发现
情绪压力会影响癌症治疗效果。美国维克森林大学医学院的研究小组，在《生物化学》杂志上网络版上发表论文称，他们首次发现，压力激素肾上腺素，会导致前列腺和乳腺癌的癌细胞变化，帮助它们逃脱细胞死亡机制，它表明情绪上的压力会影响抗癌效果。
此前的研究证实，肾上腺素的浓度，在人处于压力情绪下时将急速增加，并且当人处于持续的压力或消沉下时也会继续上升。而科学家就是希望找到，在压力激素和癌细胞变化间，是否存在直接联系。
研究主要成员之一，肿瘤生物学助理教授乔治·库利克表示：“这些数据标明，情绪上的压力会助长肿瘤的生长，并且降低癌症治疗手段的效果。”
通过对前列腺和乳腺癌细胞的研究，库利克和同事发现一种会导致细胞死亡的BAD的蛋白，在癌细胞处于肾上腺素条件下时会变得不再活跃。
库利克认为，这种压力和癌症之间的联系是之前未被发现的，结果应该能用于癌症病人的治疗。他说：“来自加拿大的研究现实，服用β受体阻滞药治疗高血压至少4年的病人，患前列腺癌的概率降低了18%。这些药能阻碍肾上腺素的作用。而另一项研究结果是，进行前列腺切除术的人，情绪波动变大。这证明压力激素和前列腺癌有很大关系。”
这些结果，对于病人和研究人员都很有意义。它意味着，找到一种肾上腺素干扰素，或许很重要。库利克目前正在分析前列腺癌病人的血液样本，以分析激素水平和疾病严重性之间的关系。
摘自张明龙、张琼妮《美国生命健康领域的创新信息》知识产权出版社2013年版，第200～206页。
