美国在抗癌因素研究方面的新发现
1．抗癌基因或小分子研究的新发现
⑴发现阻止多种癌症发生的基因总开关。
2007年2月，美国冷泉港实验室米尔斯领导的研究小组，在《细胞》杂志上发表论文称，他们不仅发现一个重要的肿瘤抑制基因，更重要的是发现肿瘤抑制机制的总开关，这能带来更有效的癌症治疗手段。
据介绍，米尔斯小组发现了抑制癌症的蛋白CHD5，这是一种全新的抑制因子。其基因1p36位于1号染色体上。当CHD5失去作用时，身体中防止细胞癌化的机制就会关闭。这表明CHD5是防止癌症机制的总开关，并且和多种癌症的发生有关。
米尔斯说：“CHD5就好像断路器，当它失去作用则癌症发生。”对于CHD5活性的控制或许能找到更有效的癌症治疗方法。在此研究之前，这一基因一直是未解之谜。米尔斯主持形成的这一研究结果，对于肿瘤研究领域有着重要影响。它显示去掉1p36的一部分会导致癌症，而增加CHD5的量能更有效抑制肿瘤。增加相关蛋白或基因，同样会使细胞停止分裂甚至凋亡。这意味着提供CHD5的药物能提供有效治疗多种癌症的手段。
研究人员利用小鼠作为模型，这让他们可以分析和人类1p36相关的基因片段的获得或缺失。为了和人类癌症研究结合，米尔斯与斯坦福大学大学的学者合作，分析了CHD5是否在人类中同样是癌症抑制因子。结果显示它对于神经胶质瘤——一种脑部肿瘤有抑制作用，这表明CHD5在人类中同样有重要作用。
⑵发现阻止乳腺癌细胞扩散的小核糖核酸。
2008年1月10日，美国纽约斯隆·凯特林癌症中心的一个研究小组，在《自然》杂志上发表论文称，他们已从乳腺癌患者身上分离出3种小核糖核酸（微RNA），乳腺癌患者一旦缺失这些微RNA，癌细胞将会扩散蔓延至骨骼和肺部等器官。
这项发现，为研制防治转移性乳腺癌及其他癌症的药物铺平了道路。更为重要的是，它将有助于医生及时诊断患者的癌细胞是否转移或复发。
早先的研究发现，包括乳腺癌在内的一些肿瘤会降低微RNA水平。研究人员为了解这些负责调控基因活性的微小分子，在癌症扩散方面扮演的角色，首先比较了非转移性和转移性人体乳腺癌细胞的遗传概况，结果显示无论在实验室还是在患者身上，转移性癌细胞中的3种微RNA数量都明显减少。
此后，研究人员把微RNA数量恢复到正常水平后，人体癌细胞扩散到实验小鼠肺部或骨骼的能力大大降低。
⑶发现有效抑制乳腺癌细胞生长的分子。
2010年10月，美国国家健康研究院的研究人员，在《生物化学杂志》上撰文称，他们在小鼠的实验中，发现一种能有效抑制人的乳腺癌细胞生长的小分子RGS16。这项发现，对开发治疗乳腺癌的新方法和药物，具有重要作用。
乳腺癌是一种女性常见的恶性肿瘤。20世纪90年代以来，乳腺癌的发病率，在世界各地均有上升趋势，欧洲和北美有超过10%的妇女患有这种肿瘤。目前，治疗乳腺癌的主要方法是手术切除、放射和化学治疗。但是，对于已经转移了的乳腺癌病人，手术治疗不能根除。此外，放射和化学治疗对人体有很大的损伤和副作用。
长期以来，科学家一直致力于研究新的乳腺癌治疗方法，例如基因或小分子疗法，这种治疗方法的突出优点，是在晚期癌症的治疗中，没有或只有轻微的副作用。
在本项研究中，研究人员利用病毒载体和传染技术，把RGS16基因或者干扰RNA(siRNA) 导入人的癌细胞中，使RGS16蛋白的表达增强或抑制。然后，应用细胞荧光标记和细胞活力分析等手段，测定细胞的繁殖和增长速度。研究人员还通过免疫沉淀和免疫化学反应，探索RGS16所作用的生物信息链。
研究表明，RGS16是通过一种细胞生长因子（EGF）的信息链，来调控乳腺癌细胞生长的。当EGF和它的细胞表面受体（EGFR）结合时，可导致一些蛋白激酶（例如Akt）的磷酸化。这些磷酸化激酶，一方面促进癌细胞繁殖和生长，另一方面可以抑制癌细胞的凋亡，从而导致肿瘤形成。RGS16通过结合在EGFR复合体上，使得蛋白激酶的磷酸化被抑制，从而延缓了癌细胞生长。
大量试验证明，当RGS16基因表达加强时，乳腺癌细胞的生长得到延缓，并最后死亡。相反，如果RGS16基因表达被抑制，这种癌细胞会加快生长。这些成果表明，小分子RGS16很有可能成为治疗乳腺癌的新方法，对新的乳腺癌药物开发，具有重要意义。对于开发用于人体的癌症治疗方法来说，RGS16应是安全和副作用小的选择。
目前，研究人员正在应用小鼠做进一步研究。他们把人的乳腺癌细胞移植到小鼠体内，然后测定RGS16在肿瘤形成和生长上的作用，进一步探索RGS16调控肿瘤生长的分子机理。
2．抗癌蛋白质研究的新发现
⑴发现一种能抑制癌细胞扩散的蛋白质。
美国劳森健康研究所发现，一种叫做“maspin”的蛋白质，能抑制乳房癌、卵巢癌、头颈癌等癌细胞的形成、增长和扩散。
为了评估这种蛋白在肿瘤生长和发展方面的作用，研究小组从癌症中选出两种测试对象：一是高侵略性的头颈癌，二是会扩散至淋巴结和肺部的乳腺癌。他们把一个maspin蛋白，注入癌细胞的细胞核，另一个被阻绝在细胞核之外，随后分别注入患癌症的鸡胚和小鼠。
实验结果显示，当该蛋白注入到癌细胞的内核时，其基本扩散能力明显降低，新陈代谢的发生率从75%降至40%；而maspin蛋白在细胞核外时，则使癌细胞更易扩散。这些发现表明，maspin蛋白在细胞中的位置显然影响到了癌细胞的行为，从而最终决定了癌症的扩散性以及治疗效果。但由于maspin蛋白，在细胞中所处位置不同，可能会导致正反两种结果，目前将这一信息用于预测癌症患者的进展有点困难。
研究人员表示，新陈代谢占到了癌症死亡原因的90%，而细胞核中的maspin蛋白显著减少了癌症远端转移的范围和大小。这个研究，可能有助于医生更好地了解癌症的扩散性，为药物开发提供新的靶点。
⑵发现两种可阻止肿瘤细胞增长的蛋白质。
2006年3月，美国国立犹太医学研究中心，负责细胞生物学计划的助理教授威廉·希曼领导的一个研究小组，在《癌症研究》杂志上发表研究报告称，他们发现，两种蛋白质——Fibulins3和Fibulins5，可以通过阻止血管的生长，来减缓实验鼠体内肿瘤细胞的增长速度。
希曼说，健康人体就能产生Fibulins蛋白质，它能控制细胞的繁殖、移动和入侵，而且在细胞培养中可起到抑制新血管形成的作用。过去他们发现，在许多转移癌中，这些蛋白质被耗尽。
肿瘤为了生长，通常需要通过血管输送养分和氧气，它们还利用血管来扩散，成为癌症患者死亡的主要原因。近年来，通过抑制给肿瘤供给养分和氧气的血管生长来治疗癌症，引起医学专家极大的兴趣。
在实验中，研究小组给实验鼠注射了一种名为基底膜基质的生物物质，其中包含有一种促进血管生长的生长因子，还含有Fibulins3或Fibulins5蛋白质或对照物质。7天后，研究人员发现，含任何一种Fibulins蛋白质的基底膜基质生成的血管，只有对照组的一半。
研究人员接着向实验鼠体内注射了纤维肉瘤。这种瘤细胞，经过基因改造可以产生Fibulins3或Fibulins5蛋白质。在细胞移植的3个星期后，研究人员发现，肿瘤的成长比对照组小了大约24%～45%。他们还发现，Fibulins作用的生物通路不止一个，这证明它具有非常强大的效果。
研究人员希望实验鼠能忍受更大剂量的Fibulins蛋白质，从而解决毒性问题。
不过，研究人员尚未发现Fibulins与哪种受体相互作用，从而产生抗血管新生的作用。但他们声称，Fibulins蛋白，可改变参与胞外基质消溶和改建的细胞外蛋白质的水平，调节血管的生长。
⑶发现一种抑制肿瘤生长的酶。
2006年7月，美国伊利诺州立大学科学家蒂姆·加罗，与捷克科学院的吉日·吉莱克教授，共同为他们发现的一类化学物质申请了专利。这类化学物质，将来可用作治疗癌症的药物。它是甘氨酸－高半胱氨酸－S－甲基转移酶（BHMT）的抑制剂。
BHMT能够催化高半胱氨酸，转化为甲硫氨酸。因为癌细胞需要高水平的甲硫氨酸，所以减缓甲硫氨酸的产生能够选择性抑制癌症的生长。甲硫氨酸是一种非常重要的氨基酸，它参与几种重要的生物学过程，其中包括参与合成癌症细胞生长所需要的一种复合物的过程。加罗说，当减少患有癌症的试验动物，摄入的甲硫氨酸后，癌细胞生长受到明显影响。
许多药物，就是通过抑制某种酶的作用，来抑制肿瘤的生长。这类药物包括抑制素类，这种药物通过降低胆固醇水平起作用。BHMT在肝脏中比较丰富，在肾上腺内比较少。血液中高半胱氨酸水平升高和许多疾病有关，包括血管疾病和血栓。
密西根州立大学玛莎·路德维希的实验室，一直致力于调整血浆内高半胱氨酸水平的研究，并且解决了BMHT晶体结构的问题。加罗说，BMHT晶体结构的解决，使得我们能够看清这种酶的三维立体结构，这有助于我们设计该酶的抑制物，我们设计的几种抑制复合物，已经能够有效阻断这种酶与其正常底物的结合。把BHMT抑制物注射入小鼠腹腔内后，能够提改变高半胱氨酸的代谢浓度，并能提高其在动物体内浓度。这表明，我们设计的BHMT抑制物，能够从小鼠腹腔转移到肝脏内，在肝脏内BHMT抑制物，能够像我们预期的一样阻断BHMT催化的反应。
加罗认为，BHMT抑制物与其他药物一起应用可能会起到更好的作用。当癌细胞的甲硫氨酸被减少后，再应用一种称为顺铂的药物能够获得更好的效果，所以抑制BHMT而降低甲硫氨酸的药物可能会增强其他治疗癌症的药物的疗效。相反，提高高半胱氨酸的水平，能够降低这种治疗的效果，但是研究人员表示，这种药物，总体上来说是利大于弊。癌症患者可能需要使用一定时间的BMHT抑制物，而与高高半胱氨酸水平相关的血管疾病，则需要终生服药。
加罗认为BHMT 抑制物的另一种治疗应用与甘氨酸三甲内盐有关，甘氨酸三甲内盐是BHMT的一种底物。他说，当BHMT被抑制时，甘氨酸三甲内盐的利用也被阻断。甘氨酸三甲内盐不仅为高半胱氨酸提供甲基从而形成甲硫氨酸。它还是一种渗透物，有助于细胞调节细胞内的水份。他认为，BHMT抑制物还可以作为一种抗利尿剂。
⑷发现可治黑色素瘤的蛋白质。
2012年7月，美国哈佛大学医学院等机构组成的研究小组，在《自然·医学》杂志刊登报告说，他们发现一种蛋白质，具有治疗黑色素瘤的功效，这种蛋白质可被人体合成。因此，有望在此基础上，开发出促进人体自身对抗该疾病的新疗法。
黑色素瘤是一种恶性皮肤癌，患者的死亡率较高。研究人员对一些黑色素瘤患者的组织样本，进行检验时发现，与正常水平相比，患者体内代号为白细胞介素-9的蛋白质含量，要低很多，甚至缺失。
研究人员又通过动物实验，探索这种蛋白质对黑色素瘤的效果。结果发现，如果给实验鼠注射对白细胞介素-9有抑制作用的物质，它们所患的黑色素瘤就会迅速生长，与体内含这种蛋白质较少的人类患者的情况类似。
同时，如果给实验鼠，注射一些能促进其体内白细胞介素-9含量上升的物质，它们所患黑色素瘤的生长速度，则会明显下降。这表明，白细胞介素-9这种蛋白质，具有抑制黑色素瘤的功效。
白细胞介素-9，在人和实验鼠的体内都可以自我合成。过去，知道它是一种可以调动免疫系统的信号分子。研究人员建议，今后在对黑色素瘤患者治疗时，可以想办法促进人体合成更多的白细胞介素-9，调动患者免疫系统自身的力量来抑制肿瘤的生长。
3．抗癌细胞研究的新发现
⑴发现骨髓中免疫T细胞比血液中的抗癌更有效。
2005年3月1日，约翰斯·霍普金斯大学金梅尔癌症研究中心，助理教授波雷罗主持的一个研究小组，在《癌症研究》杂志上发表论文称，他们对骨髓和血液中的免疫T细胞，进行对比研究，发现骨髓中的免疫T细胞更“聪明”，杀死癌细胞的效力比血液中免疫T细胞高90％以上。
在实验中，研究人员把两种免疫T细胞，分别和表面覆盖了肿瘤抗体的磁性粉末混合在一起，这样可以激活和放大免疫T细胞的抗癌效力。研究人员发现，骨髓中免疫T细胞，不仅可以杀死成熟的骨髓瘤细胞，还可以杀死即将分化成骨髓瘤细胞的祖细胞，它们使86％的骨髓瘤干细胞群落停止生长，而从血液中提取的免疫T细胞，对骨髓瘤祖细胞的杀伤效力只有47％。
波雷罗说，设计一种调动机体免疫能力的抗癌疗法很困难，因此长期被忽视了。通过这次研究，他们确信，培育骨髓免疫T细胞，可能是激发机体对肿瘤免疫反应的最好方式，它们与一些抗癌疫苗联合使用还可以增强效果。
研究人员表示，在免疫疗法研究中，人们一般从血液中提取免疫T细胞，主要是因为它们很容易取得，但事实上血液免疫T细胞经常不能识别肿瘤。相反，骨髓免疫T细胞可能有某种表面标记蛋白，可以引导它们向肿瘤运动，因此抗癌时更加“聪明”。
研究人员说，对乳腺癌等其他肿瘤的研究也显示，骨髓免疫T细胞能更好地识别肿瘤。他们下一步将对癌症患者进行临床试验，从患者体内提取骨髓免疫T细胞，经过培养后大量输回患者体内，以验证其抗癌效果。
⑵发现癌细胞出现逆分裂现象。
2006年4月13日，俄克拉荷马州医学研究中心，加里·戈尔博斯基领导的一个研究小组，在《自然》杂志上发表有关消息称，他们在进行分子细胞和生物进化的研究过程中发现，当使用抗癌药物时，癌症细胞出现了逆分裂过程，由两个细胞结合成一个细胞。
戈尔博斯基说，当大多数科学家在实验室里发现了前所未有的东西时，都会感到吃惊的。众所周知，人是由一个受精卵分裂为完整的人的，我们却从来没有想过这个过程会被逆转过来。
在医学研究过程中，一个小小的倒退，也许就意味着很大的进步。令人感到不可思议的是，癌症细胞疯狂生长的过程，总是由一个细胞分裂成两个，现在竟然可以被倒转过来。戈尔博斯基解释道：在大多数情况下，细胞只会一分为二。自然界设定了分裂只能向一个方向进行，逆分裂不是经常可以发生的。
事实上细胞分裂是一个相当复杂的过程，从形态变大到DNA的复制，都需要严格的执行而不出错，最后实现一分为二。现在，研究人员首次反转细胞的分裂过程，这项重大突破最终能用于癌症和其他疾病的治疗。研究人员已经取得了掌控细胞分裂的一种蛋白质，可以中止和逆向反转细胞分裂的过程。复制完成的染色体可以重新放回到原始细胞的细胞核中心，以前想来，这种做法几乎是不可能发生的。
戈尔博斯基认为，弄清楚正常的分裂过程，对于研究癌症细胞的生长很有用。他解释道：癌症细胞的特点就是疯狂的分裂，而失去了像正常细胞一样的自制能力。我们已经知道，在细胞分裂的循环周期中，通过调整某种细胞因子的水平，可以逆转这种周期。这项不可思议的研究发现，让我们改变了以往对细胞最基本工作方式的理解。
4．其他抗癌因素研究的新发现
发现患早老性痴呆症的老人不易得癌症。美国华盛顿大学医学院的研究人员，在《神经病学》杂志上撰文称，他们的一项调查显示，患早老性痴呆症者，得癌症的概率会大大降低。
研究人员选择了3020名65岁以上老人，进行长期跟踪调查。调查开始时，这些人中有164人患有早老性痴呆症，522人确诊患有某种癌症。研究人员用5年时间观察这些人患早老性痴呆症的情况，用8年时间观察他们患癌症的情况。结果发现，老年人如果患上早老性痴呆症，就不易再得癌症；相反，癌症患者也不易得早老性痴呆症。华盛顿大学医学院凯瑟琳·罗伊博士解释说，早老性痴呆症和癌症的实质都可归结为细胞行为异常，但前者表现为细胞死亡异常，而后者表现为细胞增殖异常。此前就有研究表明，可能有某种特定分子通道，同时影响这两种疾病。
摘自张明龙、张琼妮《美国生命健康领域的创新信息》知识产权出版社2013年版，第206～211页。
