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美国在癌症发病机理研究方面的新进展

发布人:zml  发布时间:2014年05月27日 15:06:57  浏览量:

美国在癌症发病机理研究方面的新进展

1.癌症产生和发展机制研究的新发现

⑴揭开导致癌症和衰老的端粒酶的合成机理。

2012年7月,加州大学洛杉矶分校分子生物研究所教授朱莉·费贡领导的研究小组,在《分子细胞》杂志上撰文说,他们绘制出端粒酶的主要蛋白质及核糖核酸(RNA)的结构,从而揭示了这种酶的合成机理,它对医治癌症与衰老具有重要意义。

研究人员选择一种可在淡水池塘里找到的单细胞微生物四膜虫,作为研究对象。和人类一样,这种单细胞原生动物的基因代码,都被储存在排列整齐的染色体DNA(脱氧核糖核酸)长链上,端粒酶帮助建造其染色体的底端,即染色体底部保护帽,以阻止DNA退化。

朱莉·费贡介绍说,细胞的每次分裂都会导致底端萎缩,经过数次分裂之后,底端将被损坏,从而导致细胞死亡。若细胞端粒酶一直具有强大的活性,那么它会时时重建DNA的保护帽,使它们能够无限地进行自我复制,并变得长生不死。然而,永不死亡的细胞,通常并不是一件好事情。

研究人员说,在人体大多数细胞中,端粒酶并不具有很强的活性,因为人们并不想让它们长生不老。过度活跃的端粒酶,会产生一个致命结果,那就是导致大量错误的DNA繁殖,例如癌细胞不能自然死亡而在体内大量累积。因此,如果找到一种可以关闭癌细胞端粒酶功能的办法,就可以阻止癌细胞不停地繁衍和扩散。

终止一种酶的功能,通常有两种方法,一是终止其活性,二是阻止其合成。阻止其合成与停止其活性效果是一样的,因为它不再能够产生新的细胞。

通过X射线衍射晶体分析法和核磁共振光谱分析法,研究人员观察到p65蛋白质的结构,以及它与端粒酶RNA相互作用的情况。他们发现,基于合成的需要,p65蛋白松软的尾巴,变成一个坚硬的撬棍,撬开RNA双螺旋链。新变异的蛋白质尾巴,把RNA弯曲成一个新的形状,使之能够绑定并构成端粒酶的主要成分:一种称之为逆转录酶的蛋白质TERT。

p65蛋白质,不仅把RNA的两个部分紧紧结合在一起,以便于TERT蛋白质的附着,而且将RNA链尾端折叠起来,以便在端粒酶合成前保护它们。如果没有蛋白质外壳的保护,“裸露着”的RNA不仅容易降解,而且会被其他酶吞噬。研究人员表示,数据显示,这种蛋白质尾翼,对于绑定人体内所有类型的RNA,都具有非常重要的作用。

⑵发现癌细胞产生抗药性的机理。

2005年5月,南卡罗来纳医科大学布赖恩·图尔领导的研究小组,在《生物化学报告》上发表研究报告称,他们发现,一种早先被认为只在细胞中承担结构作用的聚合分子透明质酸,是引发癌细胞抗药反应的关键物质。这一发现,有助于改进抗癌疗法。

研究人员说,目前,他们已对人类乳腺癌细胞验证了上述机理。

在癌症化疗中,癌细胞会增加一些蛋白质的生成,这些蛋白质能将进入细胞内的药物运输出来,导致药物失效,这种抗药性是目前癌症治疗的主要障碍之一。在早先的研究中,图尔研究小组已经发现,透明质酸低聚体,能使抗药性乳腺癌细胞,对几种化疗药物变得更敏感。而低聚体是透明质酸的一种拮抗物质,研究人员因此推测,透明质酸可能在癌细胞抗药反应中发生了作用。

现在,图尔研究小组发现,透明质酸能和其受体蛋白CD44结合,与磷酸肌醇-3激酶一起,促使癌细胞增加生成能把药物运输出细胞的蛋白质,从而使癌细胞产生抗药性。癌细胞中透明质酸的量越多,抗药性就越强。他们还发现,只要用拮抗物质阻止透明质酸与CD44受体蛋白结合,就能使癌细胞对化疗药物更加敏感。

研究人员表示,这些发现表明,将透明质酸作为抗药物肿瘤的治疗标靶,具有潜在的重要性。

早先研究人员认为,透明质酸是细胞内的一种结构性分子,它保持组织内的水分,并维持组织细胞的弹性,同时也作为细胞外基质的一种构成“框架”。直到最近,研究人员才发现它在炎症、癌变等过程中发生作用。不过,它对癌细胞抗药性的作用,还是首次发现。

图尔等人表示,使用透明质酸的拮抗物质,将有助于癌症化疗。特别是透明质酸低聚体,是无毒、无免疫反应的,如果把它与低毒性的化疗药物联合使用,将大大增加对抗药性癌症的疗效。

⑶发现肿瘤会通过释放脂肪酸来保护自己。

2005年8月11日,美国生物化学与分子生物学协会网站报道,美国加州圣地亚哥的研究人员阿兰·克莱菲德博士和克理弗·欧卡达博士等人组成的一个研究小组,发现肿瘤会释放一些脂肪酸,来阻止某些企图杀死它们的细胞。这项新发现,将有助于研究人员研制出新的抗癌方法,那就是尽量减少肿瘤周围脂肪酸的数量。

当今最为流行的几种抗癌方法,都依赖于免疫抗癌疗法,即鼓励人体的自身防御系统,比如细胞毒性T淋巴细胞,来协助摧毁肿瘤。细胞毒性T淋巴细胞是机体抗肿瘤、抗移植物及有效控制各种感染的免疫细胞之一。然而,免疫疗法,却往往不能十分有效地摧毁已经生成的肿瘤,原因是多方面的,包括细胞毒性T淋巴细胞确认肿瘤能力的丧失,以及分离淋巴细胞和肿瘤的一些物理障碍。

现在,圣地亚哥研究人员为免疫疗法的失效,找到了一种新的解释。他们发现肿瘤会分泌一些脂肪酸,来抑制细胞毒性T淋巴细胞杀死肿瘤细胞的能力。克莱菲德是这样解释的:我们有两个发现。一是发现最为常见的自由脂肪酸在通常情况下,也就是含量适中的时候对人体的生命发展是至关重要的,但是,一旦含量过高,它们就会阻止细胞毒性T淋巴细胞杀死肿瘤细胞。二是人类乳房肿瘤细胞,而不是那些从同一乳房中提取的正常组织,会生产大量的自由脂肪酸。所以,乳房肿瘤细胞会通过这种方法,来保护自己不受免疫系统的侵害,而依靠免疫系统来治疗癌症的方法,有效性大大降低也就不足为奇了。

自由脂肪酸是如何来阻止细胞毒性T淋巴细胞的生长呢?原来它会拦截一系列淋巴细胞发出的信号事件。比如说,它会阻止某种特殊的蛋白质被磷酸化,还会抑制细胞内钙质的生长,而细胞内钙质对淋巴细胞杀死肿瘤是至关重要的。克莱菲德怀疑这些信号事件,是在细胞隔膜上被阻止的。

这项研究的最新成果,将大大提高研制抗癌新疗法的可能性。例如,研究人员可以想办法把自由脂肪酸转移到肿瘤之外。不过在另一方面,血液中的自由脂肪酸量,可以被用于测量肿瘤向恶性发展的潜能。

2.癌症发病原因研究的新发现

⑴发现原发性肝癌的新病因。

2005年7月,有关媒体报道,美国西奈山医院塞缪尔·伦恩菲尔德研究所的一个研究小组发现,原发性肝癌的产生,很可能是由于患者体内缺乏一种天然酶PIK4。

研究小组发现,当酶PIK4的水平是正常情况的一半时,肝细胞癌或原发性肝癌的可能性显著增加,而且60%的肝细胞癌患者丢失了PIK4基因的一个拷贝。

这项研究表明,PIK4一个拷贝的丢失,是原发性肝癌的一个重要风险因子。这一发现,使人们在分子水平上,对肝细胞癌的了解取得重要进展,并且为确定哪些人在遗传上,倾向于发生这种癌症提供了一定的理论基础。研究人员相信,这一发现,对肝癌的检测和早期诊断具有重要意义。

⑵发现导致慢性白血病恶化的重要原因。

美国斯坦福大学干细胞实验室研究小组,在《新英格兰医学杂志》上发表的研究报告称,慢性白血病患者体内一种名为粒系单核系祖细胞的细胞,具有分化成其他类型细胞的能力,导致产生大量不成熟细胞,可能是引起患者病情恶化的重要原因。

研究小组把59名慢性骨髓性白血病患者作为研究对象,发现慢性骨髓性白血病,常会发展到急性转化期,在这一时期,患者体内会出现大量不成熟血细胞,导致患者病情恶化。

研究人员采集了这些患者在不同阶段的骨髓样本。样本分析显示,新出现的不成熟血细胞,大部分是由粒系单核系祖细胞转化而来的各种类型的白细胞,粒系单核系祖细胞的比例,从慢性期细胞总数的5%上升到急性转化期病人的40%。

研究人员认为,粒系单核系祖细胞的干细胞分化特性,导致患者病情的恶化。他们计划下一步,为实验鼠注入慢性骨髓性白血病患者的粒系单核系祖细胞,进一步验证这一推论。

3.癌细胞转移或扩散机制研究的新发现

⑴发现肿瘤转移的运行机制。

2005年8月,美国康奈尔大学关琼林等人组成的研究小组,在《发育细胞杂志》上发表研究成果称,他们发现了肿瘤转移的运行机制,揭示了肿瘤灶的癌细胞连接基质如何降解,使得癌细胞脱离原病灶进而发生转移的一系列过程。此研究结果有助于深入研究干扰肿瘤转移的药物治疗靶点。

研究人员用培养的细胞系作为肿瘤模型,发现一种致瘤病毒来源的癌蛋白v-Src,能够与细胞内的聚合粘附激酶相互作用,激发细胞内一系列蛋白间的相互影响,最终阻断一些细胞表面蛋白如膜型基质金属蛋白酶1(MT1-MMP),通过内吞作用进入细胞。导致MT1-MMP在癌细胞表面积聚,进一步激活基质金属蛋白酶2(MMP2),两种蛋白协同对起细胞黏附作用的基质成份进行降解,使得癌细胞失去锚定连接发生转移。

关琼林表示:我们发现了一条肿瘤特异的通路,针对这条通路的治疗药物,能特异地干扰癌细胞功能,而对正常细胞的功能不会产生影响,进而可以减小化疗的毒副反应。

⑵发现癌细胞利用分子剪刀进行扩散的机制。

2006年10月1日,美国密歇根大学生命科学研究所斯蒂芬·魏斯主持,凯文·荷塔莱、李萧炎、爱德华·阿伦、苏珊和史蒂文斯等人参与的研究小组,在《基因与发展》杂志上发表研究报告称,他们发现癌症细胞利用分子剪刀,向身体其他各处扩散的机制。

癌症细胞的扩散在医学上叫做转移,它是癌症发展过程中的一个重要转折点,在这之后治疗和恢复都变得非常困难。

魏斯说,我们一直在寻找癌症细胞,是怎样在组织中找到出路的。它们利用了一种叫做分子剪刀的蛋白酶。但是,从人类的基因组中,可以制造出很多种不同的分子剪刀。我们主要目标,是找出其中那些被癌症细胞用来扩散的基因。

所有的癌症细胞的共同恶性特征是:它们可以穿透基底膜层,这是一层在身体器官内外表面之间的特殊结缔组织,在血管、神经、肌肉和脂肪中都存在。而人的身体中,有500多种酶,可被细胞用来做分子剪刀。该研究小组,发现了其中三种蛋白酶,可能被癌症细胞用来入侵正常组织,它们是:MT1-MMP,MT2-MMP和MT3-MMP。

癌症细胞用以上三种酶,在结缔组织中切开通道,然后它们可以进入血管,进而扩散到全身的各处器官。魏斯说,这些蛋白酶,使得癌症细胞,可以消耗掉基底膜和周围的部分组织。这是恶性肿瘤扩散关键的第一步,接下来就是癌细胞快速的转移到全身各处。

研究小组通过找到这些特定蛋白酶,第一次证明某些基因和蛋白质,可以影响癌症细胞的转移过程。现在,他们的工作还处于起步阶段,下一步他们将主要致力于寻找这些蛋白酶的抑制剂,然后就可以在动物上进行人类肿瘤实验。

4.癌症发病机理研究的其他新成果

⑴实施癌症基因图谱绘制计划。

2005年12月13日,美国政府公布一项癌症基因图谱绘制计划,旨在找到所有致癌基因的微小变异,从而为治疗各类癌症开创新天地。

癌症是大多数发达国家,仅次于心脏病的第二大“杀手”。60%的患者,确诊后只能存活5年。癌症由细胞DNA中的变异和其他变化诱发,按基因变异区分有200多种。美国政府发起的“癌症基因图集”计划,将针对不同癌症的所有基因变异进行系统分析。这一项目,预计耗资1亿美元,由美国国家癌症研究所和国家人类基因组研究所联合进行。

目前,研究人员已破译致癌基因变异中的一小部分,如导致乳腺癌及与某些类型卵巢癌有关的BRCA1和BRCA2、导致某类型肺癌的EGFR基因等,一些生物技术公司则开发了有针对性的药物。

研究人员指出,绘制癌症基因图谱,有助于把他们从目前逐个追踪基因的大量劳动中解放出来,便于迅速设计和找到针对性抗癌药物。美国国家癌症研究所副所长安娜·巴克认为,这项计划是生物医学研究中的一大转折点,也是药物治疗的一大转折点。

目前,美国研究人员还没确定从哪些癌症着手开始研究,但计划先小范围地从两三种癌症起步。研究人员将先从所需类型癌症患者中取样几百份,然后对照已完成的人类基因图进行分析,以寻找致癌变异。

⑵成功破译癌症基因密码。

2006年10月,美国约翰•霍普金斯大学基莫尔癌症中心专家组成的一个研究小组,在《科学》杂志上发表文章宣称,他们已经成功破译乳腺癌和肠癌的全部基因密码,这给彻底治愈癌症提供了新的契机。

研究人员介绍说,这一基因密码蓝图显示,有近200个变异基因帮助肿瘤生成、长大以及扩散,这些变异基因绝大多数都是以前所不知的。

研究小组表示,这项结果证明,癌症比专家此前设想的还要复杂。研究人员指出,研究发现乳腺癌和肠癌的基因变异几乎完全不同,这暗示了不同的癌症类型会拥有完全不同的生成方式。与此同时,每个肿瘤都有自己独特的基因蓝图,这有效地解释了为何癌症病人往往会有截然不同的症状。目前,研究人员将进一步研究,乳腺癌和肠癌中的基因变异是怎样发生的。

《科学》杂志指出,这一基因密码的破译,将意味着医学界有望找到治疗癌症的有效方法,同时也有助于更早地在其可治愈阶段,诊断出癌症以及制定相应的治疗方案。

其实,前一时期,类似的癌症研究,已经成功地推动了药物及诊疗手段的发展。譬如,研究人员专门针对引发癌症的特定基因变异,研制了赫赛汀等有效药物,或者根据基因线索进行癌症诊断。

英国国家癌症研究院巴克尔博士指出,基因研究可为医药界提供更多抗击癌症的目标。这意味着,未来的癌症病人,可能得到根据自身具体病状制定的完全个性化的治疗方案,从而大大降低治疗的副作用。

⑶发现生殖系纯合性高发率的人群易患癌症。

2008 年3 月,克里夫兰临床基金会卡里斯·恩基博士和同事组成的一个研究小组,在《美国医学会杂志》杂志上发表论文称,他们发现,那些体内存在生殖系纯合性的人群,更有可能成为癌症患者。所谓“生殖系纯合性”,是指同样基因两种完全相同拷贝,分别由父母遗传而来。

研究人员在过去完成的研究中发现,癌症病人与对照组相比,其生殖系杂合性出现率很低。“生殖系杂合性”,是指具有某特定基因两个不同形式,它们分别来自父母。这种研究结果,使研究人员联想到:生殖系纯合性,在癌症易感方面是否扮演着某种角色。

研究小组为了解生殖系纯合性发生率,对数百名患有3种不同实体肿瘤的病人和对照人群进行研究。他们的研究内容,包括生殖系和相应的肿瘤DNA,这些肿瘤DNA取自385名癌症患者,其中147名患有乳腺癌,116名患有前列腺癌,122名患有头颈部癌。肿瘤DNA用于遗传分析。

研究人员发现,与对照组相比,取自3种不同实体肿瘤的数据显示,在特别遗传标记处的生殖系纯合性高发率,与这些癌症具有相关性。同时,重要的是,他们在另外一种不同类型的实体肿瘤(即肺癌)中,独立地验证了自己的结论。

研究人员表示,所观测到的结果,应该在这些实体肿瘤中进行验证,并且应该在其它类型恶性肿瘤中进行探索。如果观测数据能够被充分独立地重复的话,那么在除了高外显率癌症易感性基因之外,在未来的癌症风险评估及处理中,应考虑生殖系杂合性,以低外显率等位基因方式存在于某些特定位点,会增加罹患癌症的可能性。另外,如果知道那些相同位点的生殖系纯合性/杂合性的相对发生频率的话,通过进一步的研究及精细的结构分析,研究人员就有可能利用这些数据,来预测在某一肿瘤的特定基因位点失去杂合性的可能性。

⑷生白头发有可能降低患癌症的风险。

2009年7月,哈佛大学皮肤科系的主任戴维·费希尔等人组成的研究小组,在《新科学家》杂志网络版撰文认为,白头发也许是不受人们欢迎的,但是生白发也并非一无是处,通过对产生白头发的过程进行更深入的探索,结果发现,生白头发有可能降低患癌症的风险。

随着年龄的增长,某些人在步入老年阶段后,就会长出许多白头发,年龄越大,白头发越多。并且,长白头发还不仅仅是老年人的烦恼,一些年轻人也遭受着白头发的困扰。

据悉,在黑色素细胞和干细胞保持数量稳定的情况下,黑色素细胞产生色素,为头发着色或保持头发的颜色。但是,当头发毛囊中的干细胞数量下降时,头发就开始变白。

费希尔指出,白发的生成其实是身体的一项自我保护机制。长白头发表明生成黑色素的干细胞基因遭到破坏,并且被清除了。如果这些被破坏了的干细胞没有被清除的话,就会疯狂复制从而形成癌细胞。也就是说,在同等压力下,头发变白的人更不易患上癌症。

⑸临床数据首次证实癌症干细胞概念。

2010年12月22日,斯坦福大学癌症系统生物学中心安德鲁·简托斯领导,斯坦福癌症中心医务部艾什·埃里沙德和同事拉文达·马杰提等参加的一个研究小组,在《美国医学会》杂志上发表论文称,他们通过对白血病干细胞的基因表达方式研究发现,癌症干细胞基因表达水平更高的病人,比表达水平低的病人预后效果要差很多,该发现首次通过临床数据证明癌症干细胞概念。专家指出,医疗人员可据此预测群体病人的治疗结果,并帮助开发新的临床疗法。

几年前提出的癌症干细胞概念认为,某些癌症起源于一小撮自我更新能力很强的细胞,这一小撮细胞即是癌症干细胞。这些癌症干细胞,能不断补充生成新的癌症细胞,癌症要彻底治疗,必须清除这些干细胞。癌症干细胞,对抗治疗已经在一些固状肿瘤和血癌的动物模型中得到验证,虽然有大量实验室证据支持,但至今还缺乏临床证据。

2010年9月,埃里沙德和马杰提曾在实验室小鼠中,对非霍奇森淋巴瘤癌症干细胞表面发现的蛋白质CD47研究得知,CD47是癌症干细胞的“保护伞”,有了它,很多药物对这些细胞无效。CD47在其他几种癌症干细胞中也存在。马杰提认为,这些动物实验中发现的证据在人体中也应该存在。

他们用两种能识别白血病干细胞的表面标记,从7个白血病患者的肿瘤样本中,分离出这些白血病干细胞,把肿瘤干细胞和其他肿瘤细胞的基因表达方式进行对比,结果有52%的基因表达不同。

癌症干细胞基因表达方式和正常的血液干细胞很相似,不仅能自我更新,还能像正常干细胞在需要时才分裂。为了逃避那些针对迅速分裂细胞的传统治疗方法,它会选择少量分裂,潜伏着,等待机会“东山再起”。

研究人员还对来自1000多位急性骨髓白血病病人的4组肿瘤样本,进行对比研究,发现在“癌症干细胞基因高表达”和“治疗结果差”之间,存在很强的相关性。在一组德国样本中,高表达病人3年内死亡的绝对风险高达78%,而低表达病人仅为57%。同样,无病生存率、某个时期再度恶化可能性、对抗初次治疗顽固性等指标也如此。

简托斯表示,白血病干细胞的信号越强,病人寿命越短,病情恶化得越快,治疗效果就更差。目前,研究小组正在继续研究数据,以最终从各种结合抗体疗法中,确定哪些疗法,对癌症干细胞高表达基因信号的病人最有效。

⑸揭开癌症肿瘤难以治愈之谜。

2012年7月4日,美国布罗德研究所等机构的研究人员,在《自然》杂志网络版上发表论文称,他们发现,对癌症肿瘤用药,往往达不到预期效果的一个重要原因,很可能是存在于肿瘤微环境中的健康细胞,给癌细胞提供了相应的条件,使它能抵抗药物并存活下来。

肿瘤微环境是指肿瘤局部浸润的免疫细胞、间质细胞及所分泌的活性介质等,与癌细胞共同构成的局部内环境,这其中包括许多健康的细胞。

研究人员在论文中指出,他们观察了癌症肿瘤对药物的反应后发现,有些药物明明能杀死在试管中单独培养的癌细胞,但实际治疗时效果却总是不佳。

研究人员说,他们在试管中模拟肿瘤微环境,同时培养癌细胞和健康细胞,然后再使用相关药物。结果显示,那些对孤立的癌细胞有效的药物,在这种情况下效果就会大打折扣。这说明,癌细胞会利用周围环境中的健康细胞来抵抗药物。

因此,研究人员建议,在对癌症肿瘤进行治疗时,不仅需要对肿瘤组织本身用药,还要注意采取措施,削弱癌细胞与健康细胞之间的联系。

 摘自张明龙、张琼妮《美国生命健康领域的创新信息》知识产权出版社2013年版,第180~188页。