美国在癌症发病机理研究方面的新进展
1．癌症产生和发展机制研究的新发现
⑴揭开导致癌症和衰老的端粒酶的合成机理。
2012年7月，加州大学洛杉矶分校分子生物研究所教授朱莉·费贡领导的研究小组，在《分子细胞》杂志上撰文说，他们绘制出端粒酶的主要蛋白质及核糖核酸（RNA）的结构，从而揭示了这种酶的合成机理，它对医治癌症与衰老具有重要意义。
研究人员选择一种可在淡水池塘里找到的单细胞微生物四膜虫，作为研究对象。和人类一样，这种单细胞原生动物的基因代码，都被储存在排列整齐的染色体DNA（脱氧核糖核酸）长链上，端粒酶帮助建造其染色体的底端，即染色体底部保护帽，以阻止DNA退化。
朱莉·费贡介绍说，细胞的每次分裂都会导致底端萎缩，经过数次分裂之后，底端将被损坏，从而导致细胞死亡。若细胞端粒酶一直具有强大的活性，那么它会时时重建DNA的保护帽，使它们能够无限地进行自我复制，并变得长生不死。然而，永不死亡的细胞，通常并不是一件好事情。
研究人员说，在人体大多数细胞中，端粒酶并不具有很强的活性，因为人们并不想让它们长生不老。过度活跃的端粒酶，会产生一个致命结果，那就是导致大量错误的DNA繁殖，例如癌细胞不能自然死亡而在体内大量累积。因此，如果找到一种可以关闭癌细胞端粒酶功能的办法，就可以阻止癌细胞不停地繁衍和扩散。
终止一种酶的功能，通常有两种方法，一是终止其活性，二是阻止其合成。阻止其合成与停止其活性效果是一样的，因为它不再能够产生新的细胞。
通过X射线衍射晶体分析法和核磁共振光谱分析法，研究人员观察到p65蛋白质的结构，以及它与端粒酶RNA相互作用的情况。他们发现，基于合成的需要，p65蛋白松软的尾巴，变成一个坚硬的撬棍，撬开RNA双螺旋链。新变异的蛋白质尾巴，把RNA弯曲成一个新的形状，使之能够绑定并构成端粒酶的主要成分：一种称之为逆转录酶的蛋白质TERT。
p65蛋白质，不仅把RNA的两个部分紧紧结合在一起，以便于TERT蛋白质的附着，而且将RNA链尾端折叠起来，以便在端粒酶合成前保护它们。如果没有蛋白质外壳的保护，“裸露着”的RNA不仅容易降解，而且会被其他酶吞噬。研究人员表示，数据显示，这种蛋白质尾翼，对于绑定人体内所有类型的RNA，都具有非常重要的作用。
⑵发现癌细胞产生抗药性的机理。
2005年5月，南卡罗来纳医科大学布赖恩·图尔领导的研究小组，在《生物化学报告》上发表研究报告称，他们发现，一种早先被认为只在细胞中承担结构作用的聚合分子透明质酸，是引发癌细胞抗药反应的关键物质。这一发现，有助于改进抗癌疗法。
研究人员说，目前，他们已对人类乳腺癌细胞验证了上述机理。
在癌症化疗中，癌细胞会增加一些蛋白质的生成，这些蛋白质能将进入细胞内的药物运输出来，导致药物失效，这种抗药性是目前癌症治疗的主要障碍之一。在早先的研究中，图尔研究小组已经发现，透明质酸低聚体，能使抗药性乳腺癌细胞，对几种化疗药物变得更敏感。而低聚体是透明质酸的一种拮抗物质，研究人员因此推测，透明质酸可能在癌细胞抗药反应中发生了作用。
现在，图尔研究小组发现，透明质酸能和其受体蛋白CD44结合，与磷酸肌醇-3激酶一起，促使癌细胞增加生成能把药物运输出细胞的蛋白质，从而使癌细胞产生抗药性。癌细胞中透明质酸的量越多，抗药性就越强。他们还发现，只要用拮抗物质阻止透明质酸与CD44受体蛋白结合，就能使癌细胞对化疗药物更加敏感。
研究人员表示，这些发现表明，将透明质酸作为抗药物肿瘤的治疗标靶，具有潜在的重要性。
早先研究人员认为，透明质酸是细胞内的一种结构性分子，它保持组织内的水分，并维持组织细胞的弹性，同时也作为细胞外基质的一种构成“框架”。直到最近，研究人员才发现它在炎症、癌变等过程中发生作用。不过，它对癌细胞抗药性的作用，还是首次发现。
图尔等人表示，使用透明质酸的拮抗物质，将有助于癌症化疗。特别是透明质酸低聚体，是无毒、无免疫反应的，如果把它与低毒性的化疗药物联合使用，将大大增加对抗药性癌症的疗效。
⑶发现肿瘤会通过释放脂肪酸来保护自己。
2005年8月11日，美国生物化学与分子生物学协会网站报道，美国加州圣地亚哥的研究人员阿兰·克莱菲德博士和克理弗·欧卡达博士等人组成的一个研究小组，发现肿瘤会释放一些脂肪酸，来阻止某些企图杀死它们的细胞。这项新发现，将有助于研究人员研制出新的抗癌方法，那就是尽量减少肿瘤周围脂肪酸的数量。
当今最为流行的几种抗癌方法，都依赖于免疫抗癌疗法，即鼓励人体的自身防御系统，比如细胞毒性T淋巴细胞，来协助摧毁肿瘤。细胞毒性T淋巴细胞是机体抗肿瘤、抗移植物及有效控制各种感染的免疫细胞之一。然而，免疫疗法，却往往不能十分有效地摧毁已经生成的肿瘤，原因是多方面的，包括细胞毒性T淋巴细胞确认肿瘤能力的丧失，以及分离淋巴细胞和肿瘤的一些物理障碍。
现在，圣地亚哥研究人员为免疫疗法的失效，找到了一种新的解释。他们发现肿瘤会分泌一些脂肪酸，来抑制细胞毒性T淋巴细胞杀死肿瘤细胞的能力。克莱菲德是这样解释的：我们有两个发现。一是发现最为常见的自由脂肪酸在通常情况下，也就是含量适中的时候对人体的生命发展是至关重要的，但是，一旦含量过高，它们就会阻止细胞毒性T淋巴细胞杀死肿瘤细胞。二是人类乳房肿瘤细胞，而不是那些从同一乳房中提取的正常组织，会生产大量的自由脂肪酸。所以，乳房肿瘤细胞会通过这种方法，来保护自己不受免疫系统的侵害，而依靠免疫系统来治疗癌症的方法，有效性大大降低也就不足为奇了。
自由脂肪酸是如何来阻止细胞毒性T淋巴细胞的生长呢？原来它会拦截一系列淋巴细胞发出的信号事件。比如说，它会阻止某种特殊的蛋白质被磷酸化，还会抑制细胞内钙质的生长，而细胞内钙质对淋巴细胞杀死肿瘤是至关重要的。克莱菲德怀疑这些信号事件，是在细胞隔膜上被阻止的。
这项研究的最新成果，将大大提高研制抗癌新疗法的可能性。例如，研究人员可以想办法把自由脂肪酸转移到肿瘤之外。不过在另一方面，血液中的自由脂肪酸量，可以被用于测量肿瘤向恶性发展的潜能。
2．癌症发病原因研究的新发现
⑴发现原发性肝癌的新病因。
2005年7月，有关媒体报道，美国西奈山医院塞缪尔·伦恩菲尔德研究所的一个研究小组发现，原发性肝癌的产生，很可能是由于患者体内缺乏一种天然酶PIK4。
研究小组发现，当酶PIK4的水平是正常情况的一半时，肝细胞癌或原发性肝癌的可能性显著增加，而且60%的肝细胞癌患者丢失了PIK4基因的一个拷贝。
这项研究表明，PIK4一个拷贝的丢失，是原发性肝癌的一个重要风险因子。这一发现，使人们在分子水平上，对肝细胞癌的了解取得重要进展，并且为确定哪些人在遗传上，倾向于发生这种癌症提供了一定的理论基础。研究人员相信，这一发现，对肝癌的检测和早期诊断具有重要意义。
⑵发现导致慢性白血病恶化的重要原因。
美国斯坦福大学干细胞实验室研究小组，在《新英格兰医学杂志》上发表的研究报告称，慢性白血病患者体内一种名为粒系单核系祖细胞的细胞，具有分化成其他类型细胞的能力，导致产生大量不成熟细胞，可能是引起患者病情恶化的重要原因。
研究小组把59名慢性骨髓性白血病患者作为研究对象，发现慢性骨髓性白血病，常会发展到急性转化期，在这一时期，患者体内会出现大量不成熟血细胞，导致患者病情恶化。
研究人员采集了这些患者在不同阶段的骨髓样本。样本分析显示，新出现的不成熟血细胞，大部分是由粒系单核系祖细胞转化而来的各种类型的白细胞，粒系单核系祖细胞的比例，从慢性期细胞总数的5%上升到急性转化期病人的40%。
研究人员认为，粒系单核系祖细胞的干细胞分化特性，导致患者病情的恶化。他们计划下一步，为实验鼠注入慢性骨髓性白血病患者的粒系单核系祖细胞，进一步验证这一推论。
3．癌细胞转移或扩散机制研究的新发现
⑴发现肿瘤转移的运行机制。
2005年8月，美国康奈尔大学关琼林等人组成的研究小组，在《发育细胞杂志》上发表研究成果称，他们发现了肿瘤转移的运行机制，揭示了肿瘤灶的癌细胞连接基质如何降解，使得癌细胞脱离原病灶进而发生转移的一系列过程。此研究结果有助于深入研究干扰肿瘤转移的药物治疗靶点。
研究人员用培养的细胞系作为肿瘤模型，发现一种致瘤病毒来源的癌蛋白v-Src，能够与细胞内的聚合粘附激酶相互作用，激发细胞内一系列蛋白间的相互影响，最终阻断一些细胞表面蛋白如膜型基质金属蛋白酶1(MT1-MMP)，通过内吞作用进入细胞。导致MT1-MMP在癌细胞表面积聚，进一步激活基质金属蛋白酶2(MMP2)，两种蛋白协同对起细胞黏附作用的基质成份进行降解，使得癌细胞失去锚定连接发生转移。
关琼林表示：我们发现了一条肿瘤特异的通路，针对这条通路的治疗药物，能特异地干扰癌细胞功能，而对正常细胞的功能不会产生影响，进而可以减小化疗的毒副反应。
⑵发现癌细胞利用分子剪刀进行扩散的机制。
2006年10月1日，美国密歇根大学生命科学研究所斯蒂芬·魏斯主持，凯文·荷塔莱、李萧炎、爱德华·阿伦、苏珊和史蒂文斯等人参与的研究小组，在《基因与发展》杂志上发表研究报告称，他们发现癌症细胞利用分子剪刀，向身体其他各处扩散的机制。
癌症细胞的扩散在医学上叫做转移，它是癌症发展过程中的一个重要转折点，在这之后治疗和恢复都变得非常困难。
魏斯说，我们一直在寻找癌症细胞，是怎样在组织中找到出路的。它们利用了一种叫做分子剪刀的蛋白酶。但是，从人类的基因组中，可以制造出很多种不同的分子剪刀。我们主要目标，是找出其中那些被癌症细胞用来扩散的基因。
所有的癌症细胞的共同恶性特征是：它们可以穿透基底膜层，这是一层在身体器官内外表面之间的特殊结缔组织，在血管、神经、肌肉和脂肪中都存在。而人的身体中，有500多种酶，可被细胞用来做分子剪刀。该研究小组，发现了其中三种蛋白酶，可能被癌症细胞用来入侵正常组织，它们是：MT1-MMP，MT2-MMP和MT3-MMP。
癌症细胞用以上三种酶，在结缔组织中切开通道，然后它们可以进入血管，进而扩散到全身的各处器官。魏斯说，这些蛋白酶，使得癌症细胞，可以消耗掉基底膜和周围的部分组织。这是恶性肿瘤扩散关键的第一步，接下来就是癌细胞快速的转移到全身各处。
研究小组通过找到这些特定蛋白酶，第一次证明某些基因和蛋白质，可以影响癌症细胞的转移过程。现在，他们的工作还处于起步阶段，下一步他们将主要致力于寻找这些蛋白酶的抑制剂，然后就可以在动物上进行人类肿瘤实验。
4．癌症发病机理研究的其他新成果
⑴实施癌症基因图谱绘制计划。
2005年12月13日，美国政府公布一项癌症基因图谱绘制计划，旨在找到所有致癌基因的微小变异，从而为治疗各类癌症开创新天地。
癌症是大多数发达国家，仅次于心脏病的第二大“杀手”。60％的患者，确诊后只能存活5年。癌症由细胞DNA中的变异和其他变化诱发，按基因变异区分有200多种。美国政府发起的“癌症基因图集”计划，将针对不同癌症的所有基因变异进行系统分析。这一项目，预计耗资1亿美元，由美国国家癌症研究所和国家人类基因组研究所联合进行。
目前，研究人员已破译致癌基因变异中的一小部分，如导致乳腺癌及与某些类型卵巢癌有关的BRCA1和BRCA2、导致某类型肺癌的EGFR基因等，一些生物技术公司则开发了有针对性的药物。
研究人员指出，绘制癌症基因图谱，有助于把他们从目前逐个追踪基因的大量劳动中解放出来，便于迅速设计和找到针对性抗癌药物。美国国家癌症研究所副所长安娜·巴克认为，这项计划是生物医学研究中的一大转折点，也是药物治疗的一大转折点。
目前，美国研究人员还没确定从哪些癌症着手开始研究，但计划先小范围地从两三种癌症起步。研究人员将先从所需类型癌症患者中取样几百份，然后对照已完成的人类基因图进行分析，以寻找致癌变异。
⑵成功破译癌症基因密码。
2006年10月，美国约翰•霍普金斯大学基莫尔癌症中心专家组成的一个研究小组，在《科学》杂志上发表文章宣称，他们已经成功破译乳腺癌和肠癌的全部基因密码，这给彻底治愈癌症提供了新的契机。
研究人员介绍说，这一基因密码蓝图显示，有近200个变异基因帮助肿瘤生成、长大以及扩散，这些变异基因绝大多数都是以前所不知的。
研究小组表示，这项结果证明，癌症比专家此前设想的还要复杂。研究人员指出，研究发现乳腺癌和肠癌的基因变异几乎完全不同，这暗示了不同的癌症类型会拥有完全不同的生成方式。与此同时，每个肿瘤都有自己独特的基因蓝图，这有效地解释了为何癌症病人往往会有截然不同的症状。目前，研究人员将进一步研究，乳腺癌和肠癌中的基因变异是怎样发生的。
《科学》杂志指出，这一基因密码的破译，将意味着医学界有望找到治疗癌症的有效方法，同时也有助于更早地在其可治愈阶段，诊断出癌症以及制定相应的治疗方案。
其实，前一时期，类似的癌症研究，已经成功地推动了药物及诊疗手段的发展。譬如，研究人员专门针对引发癌症的特定基因变异，研制了赫赛汀等有效药物，或者根据基因线索进行癌症诊断。
英国国家癌症研究院巴克尔博士指出，基因研究可为医药界提供更多抗击癌症的目标。这意味着，未来的癌症病人，可能得到根据自身具体病状制定的完全个性化的治疗方案，从而大大降低治疗的副作用。
⑶发现生殖系纯合性高发率的人群易患癌症。
2008 年3 月，克里夫兰临床基金会卡里斯·恩基博士和同事组成的一个研究小组，在《美国医学会杂志》杂志上发表论文称，他们发现，那些体内存在生殖系纯合性的人群，更有可能成为癌症患者。所谓“生殖系纯合性”，是指同样基因两种完全相同拷贝，分别由父母遗传而来。
研究人员在过去完成的研究中发现，癌症病人与对照组相比，其生殖系杂合性出现率很低。“生殖系杂合性”，是指具有某特定基因两个不同形式，它们分别来自父母。这种研究结果，使研究人员联想到：生殖系纯合性，在癌症易感方面是否扮演着某种角色。
研究小组为了解生殖系纯合性发生率，对数百名患有3种不同实体肿瘤的病人和对照人群进行研究。他们的研究内容，包括生殖系和相应的肿瘤DNA，这些肿瘤DNA取自385名癌症患者，其中147名患有乳腺癌，116名患有前列腺癌，122名患有头颈部癌。肿瘤DNA用于遗传分析。
研究人员发现，与对照组相比，取自3种不同实体肿瘤的数据显示，在特别遗传标记处的生殖系纯合性高发率，与这些癌症具有相关性。同时，重要的是，他们在另外一种不同类型的实体肿瘤(即肺癌)中，独立地验证了自己的结论。
研究人员表示，所观测到的结果，应该在这些实体肿瘤中进行验证，并且应该在其它类型恶性肿瘤中进行探索。如果观测数据能够被充分独立地重复的话，那么在除了高外显率癌症易感性基因之外，在未来的癌症风险评估及处理中，应考虑生殖系杂合性，以低外显率等位基因方式存在于某些特定位点，会增加罹患癌症的可能性。另外，如果知道那些相同位点的生殖系纯合性/杂合性的相对发生频率的话，通过进一步的研究及精细的结构分析，研究人员就有可能利用这些数据，来预测在某一肿瘤的特定基因位点失去杂合性的可能性。
⑷生白头发有可能降低患癌症的风险。
2009年7月，哈佛大学皮肤科系的主任戴维·费希尔等人组成的研究小组，在《新科学家》杂志网络版撰文认为，白头发也许是不受人们欢迎的，但是生白发也并非一无是处，通过对产生白头发的过程进行更深入的探索，结果发现，生白头发有可能降低患癌症的风险。
随着年龄的增长，某些人在步入老年阶段后，就会长出许多白头发，年龄越大，白头发越多。并且，长白头发还不仅仅是老年人的烦恼，一些年轻人也遭受着白头发的困扰。
据悉，在黑色素细胞和干细胞保持数量稳定的情况下，黑色素细胞产生色素，为头发着色或保持头发的颜色。但是，当头发毛囊中的干细胞数量下降时，头发就开始变白。
费希尔指出，白发的生成其实是身体的一项自我保护机制。长白头发表明生成黑色素的干细胞基因遭到破坏，并且被清除了。如果这些被破坏了的干细胞没有被清除的话，就会疯狂复制从而形成癌细胞。也就是说，在同等压力下，头发变白的人更不易患上癌症。
⑸临床数据首次证实癌症干细胞概念。
2010年12月22日，斯坦福大学癌症系统生物学中心安德鲁·简托斯领导，斯坦福癌症中心医务部艾什·埃里沙德和同事拉文达·马杰提等参加的一个研究小组，在《美国医学会》杂志上发表论文称，他们通过对白血病干细胞的基因表达方式研究发现，癌症干细胞基因表达水平更高的病人，比表达水平低的病人预后效果要差很多，该发现首次通过临床数据证明癌症干细胞概念。专家指出，医疗人员可据此预测群体病人的治疗结果，并帮助开发新的临床疗法。
几年前提出的癌症干细胞概念认为，某些癌症起源于一小撮自我更新能力很强的细胞，这一小撮细胞即是癌症干细胞。这些癌症干细胞，能不断补充生成新的癌症细胞，癌症要彻底治疗，必须清除这些干细胞。癌症干细胞，对抗治疗已经在一些固状肿瘤和血癌的动物模型中得到验证，虽然有大量实验室证据支持，但至今还缺乏临床证据。
2010年9月，埃里沙德和马杰提曾在实验室小鼠中，对非霍奇森淋巴瘤癌症干细胞表面发现的蛋白质CD47研究得知，CD47是癌症干细胞的“保护伞”，有了它，很多药物对这些细胞无效。CD47在其他几种癌症干细胞中也存在。马杰提认为，这些动物实验中发现的证据在人体中也应该存在。
他们用两种能识别白血病干细胞的表面标记，从7个白血病患者的肿瘤样本中，分离出这些白血病干细胞，把肿瘤干细胞和其他肿瘤细胞的基因表达方式进行对比，结果有52%的基因表达不同。
癌症干细胞基因表达方式和正常的血液干细胞很相似，不仅能自我更新，还能像正常干细胞在需要时才分裂。为了逃避那些针对迅速分裂细胞的传统治疗方法，它会选择少量分裂，潜伏着，等待机会“东山再起”。
研究人员还对来自1000多位急性骨髓白血病病人的4组肿瘤样本，进行对比研究，发现在“癌症干细胞基因高表达”和“治疗结果差”之间，存在很强的相关性。在一组德国样本中，高表达病人3年内死亡的绝对风险高达78%，而低表达病人仅为57%。同样，无病生存率、某个时期再度恶化可能性、对抗初次治疗顽固性等指标也如此。
简托斯表示，白血病干细胞的信号越强，病人寿命越短，病情恶化得越快，治疗效果就更差。目前，研究小组正在继续研究数据，以最终从各种结合抗体疗法中，确定哪些疗法，对癌症干细胞高表达基因信号的病人最有效。
⑸揭开癌症肿瘤难以治愈之谜。
2012年7月4日，美国布罗德研究所等机构的研究人员，在《自然》杂志网络版上发表论文称，他们发现，对癌症肿瘤用药，往往达不到预期效果的一个重要原因，很可能是存在于肿瘤微环境中的健康细胞，给癌细胞提供了相应的条件，使它能抵抗药物并存活下来。
肿瘤微环境是指肿瘤局部浸润的免疫细胞、间质细胞及所分泌的活性介质等，与癌细胞共同构成的局部内环境，这其中包括许多健康的细胞。
研究人员在论文中指出，他们观察了癌症肿瘤对药物的反应后发现，有些药物明明能杀死在试管中单独培养的癌细胞，但实际治疗时效果却总是不佳。
研究人员说，他们在试管中模拟肿瘤微环境，同时培养癌细胞和健康细胞，然后再使用相关药物。结果显示，那些对孤立的癌细胞有效的药物，在这种情况下效果就会大打折扣。这说明，癌细胞会利用周围环境中的健康细胞来抵抗药物。
因此，研究人员建议，在对癌症肿瘤进行治疗时，不仅需要对肿瘤组织本身用药，还要注意采取措施，削弱癌细胞与健康细胞之间的联系。
摘自张明龙、张琼妮《美国生命健康领域的创新信息》知识产权出版社2013年版，第180～188页。
